La myopathie Web

Il faut se faire suivre tous les ans pour passer un bilan musculaire et orthopédique.
Occasionnellement un bilan auditif et ophtalmique est nécessaire dans les formes infantiles.
La kinésithérapie régulière et adaptée est essentielle.
Un appareillage releveur du pied, une canne ou un fauteuil roulant peuvent être proposés pour compenser les difficultés à la marche.
Dans certains cas, une intervention chirurgicale est proposée pour fixer les omoplates à la cage thoracique, ce qui permet de lever les bras.

D’après une étude italienne (juin 2005), une surveillance cardiaque serait utile pour évaluer le risque de complications cardiaques tardives (arythmies ventriculaires, insuffisance cardiaque) chez les patients atteints de FSH.

Une équipe danoise a évalué (mars 2005) l’effet d’exercices d’aérobique (entraînement de musculation régulier et peu intensif pour développer la forme et le tonus) modérés chez 8 patients atteints de FSH pendant 12 semaines. Les résultats ont montré que l’entraînement aérobique a amélioré la capacité respiratoire et l’endurance des patients

La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale est due à une anomalie génétique située sur le chromosome 4 (en 4q35) dans la région D4Z4. Normalement, le nombre de répétitions d'une séquence d'ADN dans cette région est compris entre 12 et 100. Lorsque ce nombre devient inférieur à 10, la maladie apparaît.
Depuis 1992, la mesure de la longueur de cette région permet de faire un diagnostic moléculaire indirect mais fiable de la maladie.

Plusieurs équipes ont montré que trois gènes (ANT1, FRG1 et FRG2) situés en amont de la région D4Z4 étaient sur-exprimés dans la FSH. La sur-expression de ces trois gènes pourrait être à l’origine de cette myopathie restant sans explication depuis de nombreuses années.
Rossela Tupler (Université du Massachussets, USA) a présenté à Myologie 2005 à Nantes un modèle souris chez qui le gène FRG1 est spécifiquement sur-exprimé au niveau musculaire. La sévérité de la maladie (dystrophie musculaire progressive touchant sélectivement certains muscles, atrophie musculaire, intolérance à l’exercice) est corrélée avec le niveau de sur-expression de la protéine FRG1.

Environ 5% des familles atteintes de FSH ne présentent pas d’anomalies en 4q35. Ces cas sont appelés : FSHD1B. Une équipe américaine a montré (avril 2005) que les gènes candidats HMGB2, YY1, NCL et MYOD1 codant des protéines de liaison à D4Z4, ne sont pas responsables de la FSHD1B.

Plusieurs études récemment publiées ont émis l’hypothèse que l’interaction de D4Z4 avec l’enveloppe nucléaire pourrait être impliquée dans le mécanisme physiopathologique de la FSH. Dans ce modèle, la région 4qter, où est localisé D4Z4, interagit avec l’enveloppe nucléaire. La contraction de D4Z4 pourrait modifier l’association de la chromatine et des facteurs de transcription à l’enveloppe nucléaire et par conséquent altérer la régulation de certains gènes.

Une équipe japonaise a mis au point (avril 2006) une nouvelle technique sophistiquée de « PCR» (Polymerase Chain Reaction) pour évaluer le nombre de répétitions D4Z4 chez des personnes atteintes de FSH déjà diagnostiquées par la méthode classique. Fiable, rapide et beaucoup plus facile à mettre en œuvre, elle permet de calculer de manière plus précise le nombre de répétitions résiduelles.

Une équipe américaine a démontré (février 2006) une réorganisation du sarcolemme (membrane de la cellule musculaire) dans les muscles squelettiques de patients atteints de FSH. Des analyses en microscopie électronique ont révélé un écart anormal entre les myofibrilles et le sarcolemme. Ce défaut de cohésion pourrait expliquer la fragilité de la fibre musculaire et sa dégénérescence.

Lien génotype /phénotype
Plusieurs équipes de chercheurs ont rapporté la difficulté de lier des mutations géniques à des manifestations cliniques de la FSH. Généralement un tableau clinique de FSH est confirmé par la délétion en 4q35. Des chercheurs allemands ont présenté des cas où des tableaux cliniques atypiques étaient associés à la délétion en 4q35. A l'opposé, une autre équipe a présenté des cas de patients provenant de familles touchées par cette maladie, avec des tableaux cliniques typiques, mais sans la mutation caractéristique en 4q35.
La FSH est prise comme modèle des dystrophies musculaires dans lesquelles certains territoires musculaires restent épargnés.

De nombreux travaux ont montré que la diminution du nombre de répétitions D4Z4 entraînerait des modifications au niveau de la chromatine (structure complexe constituée d’ADN et de protéines, localisée dans le noyau) et non pas au niveau de la séquence des gènes. Une étude comparant la sévérité clinique, le nombre de répétitions et le niveau de méthylation de D4Z4 a permis de définir deux groupes de malades FSH : le premier avec sévérité clinique importante et hypométhylation prononcée, le second avec phénotype clinique très variable et hypométhylation variable. Ainsi, le niveau de méthylation de D4Z4 pourrait devenir un facteur pronostique dans la FSH.

Perspectives thérapeutiques
Dans la FSH, une mauvaise régulation du calcium pourrait entraîner la surproduction d’ANT-1 (adenine nucleotide translocator,protéine régulée par le calcium et localisée dans la mitochondrie) et par conséquent des mécanismes de mort cellulaire. Partant de cette hypothèse. Des auteurs américains proposent (novembre 2005) une solution thérapeutique basée sur le blocage du calcium. Les auteurs soulignent l’intérêt potentiel du ditialzem, un inhibiteur calcique déjà commercialisé, seul ou combiné avec des anti-TNF, comme nouvelle piste thérapeutique dans la FSH. Des résultats préliminaires semblent encourageants.

Une équipe française de Montpellier a trouvé (mars 2005) une augmentation marquée des niveaux d’ANT1 dans les muscles affectés et non affectés de patients atteints de FSH. En outre, de nombreuses protéines impliquées dans la fonction mitochondriale et dans la protection contre le stress oxydatif sont également spécifiquement modifiées dans tous les muscles de patients FSH par rapport aux sujets sains. La sur-expression d’ANT1 et le dysfonctionnement de la mitochondrie pourraient être des évènements précoces dans le mécanisme physiopathologique de FSH et représenter des cibles thérapeutiques potentielles.

Quoi de neuf sur les essais thérapeutiques ?

Pour connaître les essais thérapeutiques (terminés, en cours et à venir), consulter la rubrique
« La recherche - Essais thérapeutiques ». Sur le site AFM;

Une équipe Institut de Myologie/Nice a étudié les capacités de croissance et de différenciation des myoblastes issus des muscles non atteints chez cinq patients atteints de FSH. Ces capacités sont équivalentes à celles observées sur des cellules provenant de muscles sains de témoins. Un transfert autologue de myoblastes multipliés à partir d'une biopsie de muscles non atteints vers les muscles atteints représenterait ainsi une stratégie thérapeutique pour la myopathie facio-scapulo-humérale. Un projet d'essai clinique a reçu l'autorisation de l'Afssaps.